肝癌按照腫瘤最早出現(xiàn)的部位，可分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌(primary liver cancer)是從最早從肝組織開始并形成的癌癥，繼發(fā)性肝癌(secondaryliver cancer)是從其他部位擴(kuò)散到肝部的癌癥，這兩種占比約為4:1。按照病理類型，原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌(HCC)、肝內(nèi)膽管癌(ICC)和HCC-ICC混合型，其中HCC約占原發(fā)性肝癌的90%，因此現(xiàn)有肝癌療法、在研療法主要圍繞著肝細(xì)胞癌(HCC)進(jìn)行。

來源：公開數(shù)據(jù)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

圖表2. 肝癌的病變過程

據(jù)文獻(xiàn)中的2018年全球及中國癌癥統(tǒng)計(jì)，結(jié)合國際抗癌聯(lián)盟(UICC)的GLOBCAN 2018全球癌癥數(shù)據(jù)在線數(shù)據(jù)庫，在2018年，肝癌是我國第四位常見惡性腫瘤(年齡標(biāo)化率為18.3人/10萬人)及第三位的腫瘤致死病因(年齡標(biāo)化率17.1人/10萬人)。肝癌在中國男性中發(fā)生率居第四位，年齡標(biāo)化率27.6人/10萬人，在男性中的致死率居第二位，年齡標(biāo)化率25.6人/10萬，對(duì)于中國女性，相關(guān)數(shù)據(jù)均不在前五位。肝癌在中國男性中的發(fā)病率、死亡率數(shù)據(jù)遠(yuǎn)高于女性，可能與飲酒習(xí)慣相關(guān)。中國是全球肝癌的集中高發(fā)區(qū)，原發(fā)性肝癌患病和死亡人數(shù)分別占全球的54.6%和53.9%。

肝癌早期無癥狀或不明顯，通常不會(huì)引起患者注意，等到出現(xiàn)咳血、胸痛、發(fā)熱等典型癥狀，則已經(jīng)進(jìn)展到中、晚期。目前確診的肝癌患者中只有約20%處于早期，可通過手術(shù)獲得相對(duì)較好的治療效果，其他患者只能通過介入治療、消融、化療、靶向藥物、免疫療法等控制疾病進(jìn)展，盡量延長生存期。根據(jù)今年1月發(fā)表在CA Cancer J Clin期刊的《Cancer statistics, 2020》(2020年癌癥統(tǒng)計(jì))，美國從2009~2015年，肝癌的5年生存率為18%，在全部癌種中倒數(shù)第二，僅高于“癌癥之王”胰腺癌的9%。

來源：中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

現(xiàn)已上市的肝癌靶向藥物數(shù)量有限，這是因?yàn)樾滤幯邪l(fā)困難，而此困境主要由三方面的因素導(dǎo)致。首先，不同于非小細(xì)胞肺癌有明確的驅(qū)動(dòng)基因(如EGFR、KRAS、ALK、ROS1等)，目前未發(fā)現(xiàn)明確的肝癌驅(qū)動(dòng)基因，具有明顯的異質(zhì)性，除了c-Met(酪氨酸蛋白激酶Met或肝細(xì)胞生長因子受體HGFR)可能起到相對(duì)重要的作用。目前對(duì)肝癌有效的靶向藥物，如索拉菲尼、瑞戈非尼、侖伐替尼，都為多靶點(diǎn)藥物。其次，肝癌與感染密切相關(guān)，患者通常合并乙肝、丙肝等肝病，對(duì)肝癌藥物的安全性提出了更高要求。最后，全球肝癌集中于中國，在新藥研發(fā)實(shí)力強(qiáng)大的發(fā)達(dá)國家則相對(duì)較少，導(dǎo)致對(duì)肝癌藥物研發(fā)的熱情和投入相對(duì)有限。

鑒于肝癌靶向藥物較少，化療藥憑借多樣化的聯(lián)合使用以及與肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)配合使用，在肝癌治療中占據(jù)主導(dǎo)地位?；熕幵谂R床實(shí)踐中不斷發(fā)展、完善使用方法，如FOLFOX4方案(奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶)是中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性肝癌診療指南推薦的一線化療方案，吉西他濱和順鉑聯(lián)用是肝內(nèi)膽管癌(ICC)的一線化療方案。

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靶向藥物

一線治療：索拉非尼

索拉非尼(sorafenib, Nexavar)由拜耳(Bayer)研發(fā)，于2005年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，是全球首個(gè)獲批上市的口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑。該藥于2006年獲批進(jìn)入中國，商品名多吉美，用于一線治療不能手術(shù)的晚期肝癌患者。該藥通過抑制Raf/Mek/Erk信號(hào)通路，直接抑制腫瘤生長，還通過抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤血管的形成，間接抑制腫瘤生長。索拉非尼全球銷售額于2015年達(dá)峰，此后受競品沖擊持續(xù)下降，2018年全球銷售額7.12億歐元，同比降低14.63%。索拉非尼在進(jìn)入中國醫(yī)保前，約5萬/月的高昂藥費(fèi)限制了臨床使用，2017年7月納入國家醫(yī)保目錄后費(fèi)用降至約1萬/月，實(shí)現(xiàn)放量。2018年中國樣本醫(yī)院銷售額3.61億元，同比增長85%。

根據(jù)在歐洲和美國進(jìn)行的多中心雙盲安慰劑對(duì)照III期臨床研究Sharp，用藥組患者OS(總生存期)中位值相對(duì)安慰劑組延長，10.7個(gè)月 vs7.9個(gè)月，但ORR(客觀緩解率)較低，僅2%。根據(jù)在亞太地區(qū)進(jìn)行的多中心雙盲安慰劑對(duì)照III期臨床研究Oriental，用藥組患者OS中位值相對(duì)安慰劑組延長，6.5個(gè)月 vs 4.2個(gè)月。索拉非尼會(huì)增加腹瀉、體重減輕、手足皮膚反應(yīng)與低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)。在索拉非尼之后出現(xiàn)的靶向藥物，如西妥昔單抗、貝伐單抗、拉帕替尼、舒尼替尼、雷莫蘆單抗等，在與索拉非尼的頭對(duì)頭試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)OS均未優(yōu)于索拉非尼，或因嚴(yán)重不良事件提前終止試驗(yàn)。雖然索拉非尼僅能延長3個(gè)月左右的中位總生存期，且還有安全性問題，但仍然是近十年內(nèi)唯一用于晚期肝細(xì)胞癌全身治療的藥物。索拉非尼的化合物專利已于2020年1月到期，晶型專利將于2025年9月到期。

一線治療：侖伐替尼

根據(jù)在歐洲和美國進(jìn)行的多中心雙盲安慰劑對(duì)照III期臨床研究Sharp，用藥組患者OS(總生存期)中位值相對(duì)安慰劑組延長，10.7個(gè)月 vs7.9個(gè)月，但ORR(客觀緩解率)較低，僅2%。根據(jù)在亞太地區(qū)進(jìn)行的多中心雙盲安慰劑對(duì)照III期臨床研究Oriental，用藥組患者OS中位值相對(duì)安慰劑組延長，6.5個(gè)月 vs 4.2個(gè)月。索拉非尼會(huì)增加腹瀉、體重減輕、手足皮膚反應(yīng)與低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)。在索拉非尼之后出現(xiàn)的靶向藥物，如西妥昔單抗、貝伐單抗、拉帕替尼、舒尼替尼、雷莫蘆單抗等，在與索拉非尼的頭對(duì)頭試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)OS均未優(yōu)于索拉非尼，或因嚴(yán)重不良事件提前終止試驗(yàn)。雖然索拉非尼僅能延長3個(gè)月左右的中位總生存期，且還有安全性問題，但仍然是近十年內(nèi)唯一用于晚期肝細(xì)胞癌全身治療的藥物。索拉非尼的化合物專利已于2020年1月到期，晶型專利將于2025年9月到期。

一線治療：侖伐替尼

卡博替尼(cabozantinib，Cabometyx/Cometriq)，由美國Exelixis公司開發(fā)，靶向c-Met、VEGFR1~3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT共9個(gè)靶點(diǎn)，分別于2012年、2016年4月、2019年1月年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療甲狀腺髓樣癌、二線治療晚期腎細(xì)胞癌、二線治療肝細(xì)胞癌。HCC適應(yīng)癥獲批基于隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究CELESTIAL，相比安慰劑組，卡博替尼組具有更長的中位OS(10.2個(gè)月 vs 8.0個(gè)月)，更長的中位PFS(5.2個(gè)月 vs 1.9個(gè)月)。該藥在中國尚未獲批上市。

雷莫蘆單抗(ramucirumab,Cyramza)，由禮來(Eli Lilly)研發(fā)，通過與VEGFR2結(jié)合阻斷下游相關(guān)通路達(dá)到促使腫瘤細(xì)胞凋亡的目的。該藥于2014-2015年先后被美國FDA批準(zhǔn)用于治療胃癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌，2019年5月獲批用于經(jīng)索拉非尼治療后且AFP(甲胎蛋白)≥400 ng/mL的肝細(xì)胞癌患者，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)生物標(biāo)志物(biomarker)驅(qū)動(dòng)的肝癌療法。AFP是與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的糖蛋白，目前臨床上主要作為常見血清標(biāo)志物，用于原發(fā)性肝癌的診斷及療效監(jiān)測。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的III期臨床研究REACH-2中，對(duì)于先前接受過索拉非尼治療且AFP≥400 ng/mL的HCC患者，雷莫蘆單抗治療組(n=197)相比安慰劑組(n=95)提高了中位OS(8.1個(gè)月 vs 5.0個(gè)月)。該藥在中國尚未獲批上市。

目前中國市場已上市8款PD-1/PD-L1單抗，包括2家進(jìn)口PD-1單抗、2家進(jìn)口PD-L1單抗，4家國產(chǎn)PD-1單抗。在競爭異常激烈的局面下，拓展適應(yīng)癥及聯(lián)合用藥是顯見的策略，肝癌作為中國腫瘤中的大適應(yīng)癥，且現(xiàn)有化療、靶向療法療效有限，存在較多未被滿足的臨床需求，自然成為各家必爭之地。目前已有12款PD-(L)1單抗在中國開展關(guān)于肝癌適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，涉及一線至三線治療及輔助治療，其中有4款單抗(復(fù)宏漢霖、康方生物、正大天晴、譽(yù)衡藥業(yè))在中國未有任何適應(yīng)癥獲批(圖表8)。

來源：公開數(shù)據(jù)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

2020年3月6月，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱，卡瑞利珠單抗(商品名艾瑞卡)獲批新適應(yīng)癥，用于單藥治療接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者，成為國內(nèi)首款獲批肝癌適應(yīng)癥的PD-1單抗。二線治療晚期HCC是恒瑞PD-1單抗繼2019年5月獲批三線治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)后，在中國獲批的第二個(gè)適應(yīng)癥。

目前全球針對(duì)肝細(xì)胞癌(HCC)的藥物研發(fā)以查點(diǎn)(PD-1等)抑制劑為主，但是免疫檢查點(diǎn)抑制劑和化療/靶向藥物的聯(lián)用日漸突出(圖表8)，比如大放異彩的“T+A”組合，即PD-L1單抗Tecentriq(aezolizumab，阿替利珠單抗)+Avastin(bevacizumab，貝伐珠單抗)。針對(duì)肝癌的小分子靶向藥多以VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Met等多靶點(diǎn)抑制劑為主。

國內(nèi)頭部研發(fā)企業(yè)恒瑞、君實(shí)、信達(dá)、百濟(jì)等都將肝癌作為重點(diǎn)布局的適應(yīng)癥領(lǐng)域，紛紛開展了PD-1單抗單藥或聯(lián)合用藥作為各線療法治療肝癌的末期臨床研究，未來可能會(huì)出現(xiàn)多款產(chǎn)品扎堆獲批肝癌適應(yīng)癥的情況。國內(nèi)企業(yè)在小分子靶向藥領(lǐng)域進(jìn)行差異化研發(fā)，如澤璟制藥的氘代索拉非尼，眾生藥業(yè)的SMO抑制劑，廣生堂的c-Met單靶點(diǎn)抑制劑(圖表10)。此外，國內(nèi)也有企業(yè)在為專利已到期或即將到期的索拉非尼等藥物開發(fā)仿制藥、生物類似藥(圖表11)。

結(jié)語

中國每年新增和死亡肝癌患者均占全球一半以上，在中國的前5大癌種中，唯有肝癌是中國獨(dú)有的大適應(yīng)癥，在美國等發(fā)達(dá)國家則不在前5之列。肝癌作為一種與感染密切相關(guān)的癌癥，隨著中國乙肝疫苗的普及、丙肝治療藥納入2019國家醫(yī)保目錄帶來的放量，肝癌增量空間將逐漸減少。更重要的是，隨著中國新藥研發(fā)實(shí)力的不斷增強(qiáng)，相信在不久的將來，中國徹底攻克肝癌不再是夢。